第一种激素是一种肽
在伦敦,威廉·贝利斯(William Bayliss)和欧内斯特·斯塔林(Ernest Starling)发现了促胰液素——一种告诉胰腺分泌消化液的小肽。它是有史以来第一种被发现的激素,“激素”一词不久后也由此诞生。

从 1902 年的第一种激素到如今的 GLP-1 药物,肽从实验室里的新奇事物变成了世界上最重要的一批治疗药物。故事是这样发生的。

蛋白质是由氨基酸组成的长链;肽则是较短的链,通常少于约50个氨基酸。人体的许多信号分子,如胰岛素、GLP-1 和催产素,都是肽。由于肽能与受体精准结合,肽类药物可以非常有针对性。
在伦敦,威廉·贝利斯(William Bayliss)和欧内斯特·斯塔林(Ernest Starling)发现了促胰液素——一种告诉胰腺分泌消化液的小肽。它是有史以来第一种被发现的激素,“激素”一词不久后也由此诞生。

在多伦多大学,弗雷德里克·班廷(Frederick Banting)和查尔斯·贝斯特(Charles Best)与约翰·麦克劳德(John Macleod)、詹姆斯·科利普(James Collip)合作,提取出胰岛素——这种控制血糖的肽类激素。

1922 年 1 月,14 岁的伦纳德·汤普森(Leonard Thompson)成为第一位接受胰岛素治疗的人。1 型糖尿病从死刑判决变成了可以控制的疾病。

礼来公司(Eli Lilly and Company)开始在美国大规模生产胰岛素,班廷和麦克劳德获得诺贝尔奖。肽类药物由此成为一个产业。

文森特·迪维尼奥(Vincent du Vigneaud)合成了催产素,这是人类首个在实验室中制成的肽类激素。他于1955年获得诺贝尔化学奖。

弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)解析出胰岛素完整的氨基酸序列,证明每种蛋白质都有精确、可读取的结构。1958 年诺贝尔奖。

布鲁斯·梅里菲尔德(Bruce Merrifield)发明了固相肽合成法,在微小的树脂珠上一次连接一个氨基酸来构建肽链。如今大多数肽仍用这种方法制成。1984 年诺贝尔奖。

FDA 批准通过重组 DNA 技术制成的人胰岛素,这是同类药物中的首个。如今可以通过编程让细胞生产肽类药物。

20 世纪 80 年代中期,斯维特拉娜·莫伊索夫(Svetlana Mojsov)、乔尔·哈本纳(Joel Habener)、丹尼尔·德鲁克(Daniel Drucker)和延斯·尤尔·霍尔斯特(Jens Juul Holst)等研究人员发现了 GLP-1,这是一种肠道肽,可帮助身体在饭后释放胰岛素。

美国退伍军人事务部的约翰·恩(John Eng)医生在希拉毒蜥的毒液中发现了 exendin-4。它的作用类似 GLP-1,但在体内持续的时间要长得多。

FDA 批准基于 exendin-4 的艾塞那肽用于治疗2型糖尿病。一类新药就此诞生。

利拉鲁肽(2010 年)、度拉糖肽(2014 年)和司美格鲁肽(2017 年)相继获批,作用时间一个比一个长。Tesamorelin 也于 2010 年获批。

Bremelanotide 获批用于绝经前女性的性欲减退障碍,首款口服 GLP-1 片剂也已进入药房。

替尔泊肽成为首个同时作用于 GIP 和 GLP-1 受体的药物,2022年获批用于2型糖尿病,2023年获批用于体重管理。

乔尔·哈本纳、斯维特拉娜·莫伊索夫和洛特·比耶·克努森(Lotte Bjerre Knudsen)因发现和开发 GLP-1 药物而获得拉斯克奖。

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